Imagina que nuestro cuerpo tiene un manual de instrucciones genetico, el ADN. Este manual está lleno de «palabras» (genes) que dicen como construir y hacer funcionar todo en nosotros. La secuenciación del EXOMA es como leer solo la parte más importante de esas palabras, las que directamente dicen como hacer las proteínas, que son las «herramientas» principales de nuestras células. Esto nos ayuda a encontrar errores en esas «palabras» que causan algunas enfermedades raras.
Sin embargo, hay otra parte crucial del manual: las «instrucciones de inicio» para cada «palabra» (gen). Estas instrucciones se llaman promotores y deciden cuándo, donde y cuanta «herramienta» (proteína) se produce. Imagina que tienes una receta (el gen), pero el promotor es la parte que dice si la vas a cocinar ahora, mañana, solo un poquito o una gran cantidad.
Lo que la ciencia ha descubierto es que muchas personas con enfermedades raras tienen problemas no en la «palabra» del gen en sí, sino en estas «instrucciones de inicio» (los promotores). Estas instrucciones están ligeramente cambiadas (son variantes), lo que hace que la «herramienta» (proteína) se produzca de forma incorrecta: demasiado, demasiado poco, en el lugar equivocado o en el momento equivocado.
Piensa en una fábrica: el gen es la máquina que produce un producto, y el promotor es el botón de encendido y el regulador de velocidad. Si el botón está defectuosa, la máquina podría no encenderse, encenderse sola, o producir muy pocos o demasiados productos, causando problemas en toda la fábrica (el cuerpo).
Estas «instrucciones de inicio» defectuosas son difíciles de encontrar solo leyendo la parte principal de las «palabras» (el exoma). Por eso, muchos pacientes con enfermedades raras no reciben un diagnostico claro.
Además, estas «instrucciones de inicio» que funcionan mal son bastante dañinas para el cuerpo, tanto que la naturaleza tiende a eliminarlas con el tiempo. El hecho de que las encontremos más a menudo en los genes importantes para las enfermedades raras sugiere que realmente están causando problemas. Se estima que hasta un 6% de las causas genéticas de las enfermedades raras podrían estar escondidas en estas «instrucciones de inicio». Se sospecha que estos problemas en las «instrucciones de inicio» que alteran la producción de «herramientas» en lugares específicos del cuerpo podrían estar relacionados con como nuestro cuerpo lucha contra las infecciones, como funciona nuestra «flora bacteriana» o incluso como respondemos a las vacunas que usan información genética. Imagina que una «herramienta» que normalmente solo se usa en el hígado empieza a producirse en el intestino cuando hay una infección; esto podría ser un problema grave.
A pesar del avance exponencial de la secuenciación genética, actualmente solo una minoría de los pacientes con enfermedades raras recibe un diagnóstico mediante secuenciación del exoma (WES). Esta tecnología, aunque poderosa, se enfoca primordialmente en las regiones codificantes de los genes, que representan apenas el 1-2% del genoma humano. Sin embargo, más del 98% del genoma permanece en gran parte inexplorado, incluyendo regiones reguladoras como los promotores, intrones, regiones intergénicas y potenciadores, donde podrían esconderse claves fundamentales del origen de muchas enfermedades raras aún sin resolver.
Estudios recientes han demostrado que un alto porcentaje de individuos presenta variantes en las regiones promotoras de genes clínicamente relevantes. Estas variantes no alteran directamente la secuencia de aminoácidos de las proteínas, pero sí perturban profundamente la expresión génica, ya sea reduciendo o aumentando la transcripción de ARN. Esto puede resultar en niveles aberrantes de proteínas —muy bajos o excesivos— que alteran la fisiología celular de manera crítica. Estas variantes, además, han mostrado estar sometidas a una fuerte presión de selección negativa, lo cual sugiere que tienen efectos deletéreos significativos a lo largo de la evolución humana. Ensayos funcionales con sistemas reporteros han validado su impacto, confirmando que pueden silenciar genes clave en el desarrollo y mantenimiento de funciones celulares esenciales que a la larga podrían ocasionar serias alteraciones genéticas que influenciarían gravemente en la evolución de la especie humana.
En este contexto, la medicina genómica necesita una transformación urgente. Continuar enfocándonos solo en las regiones codificantes es como intentar entender un libro leyendo únicamente el índice. Debemos ampliar la cobertura diagnóstica para incluir las regiones reguladoras y promotoras, incorporar ensayos funcionales de validación y establecer bases de datos que integren variantes no codificantes con impacto clínico comprobado.
La medicina de precisión del futuro no será verdaderamente precisa si ignora el 98% del genoma.
(*) MV, MSC, PhD h.c.